నేపథ్య

IC50: అన్ని TRK కుటుంబ సభ్యుల నిరోధానికి తక్కువ నానోమోలార్ పరిధి

LOXO-101 అనేది ట్రోపోమియోసిన్ రిసెప్టర్ కినాసెస్ (TRK) నిరోధకం.

న్యూరోట్రోఫిన్ గ్రాహకాల యొక్క TRK కుటుంబం మరియు వాటి న్యూరోట్రోఫిన్ లిగాండ్‌లు న్యూరాన్ పెరుగుదల, భేదం మరియు మనుగడను నియంత్రిస్తాయి.

విట్రోలో: మునుపటి అధ్యయనంలో, KR చుట్టూ 1,000 nM మరియు ATP సాంద్రతలతో TRK కాని కైనేసుల ప్యానెల్‌కు వ్యతిరేకంగా ఆఫ్-టార్గెట్ కినేస్ ఎంజైమ్ నిరోధం కోసం LOXO-101 అంచనా వేయబడింది. TRO యేతర కైనేస్ కోసం మాత్రమే LOXO-101 50% కంటే ఎక్కువ నిరోధం కలిగి ఉందని ఫలితాలు చూపించాయి, ఇది 576 nM యొక్క IC50 తో TNK2. అంతేకాకుండా, సంబంధిత HERG నిరోధం లేదా సుదీర్ఘ QT పరిశీలన కూడా లేవు [1].

వివోలో: జంతు అధ్యయనం లోవో -101 వివో కణితి పెరుగుదలను నిరోధించగలదని కనుగొంది. KM12 కణాలతో ఇంజెక్ట్ చేయబడిన అథైమిక్ న్యూడ్ ఎలుకలను ప్రతిరోజూ 2 వారాలపాటు LOXO-101 తో మౌఖికంగా చికిత్స చేశారు, మరియు మోతాదు-ఆధారిత కణితి నిరోధం గమనించబడింది, ఇది ఇన్-వివో కణితి పెరుగుదలను నిరోధించే LOXO-101 సామర్థ్యాన్ని సూచిస్తుంది [1].

క్లినికల్ ట్రయల్: అధునాతన ఘన కణితులు ఉన్న రోగులలో మల్టీసెంటర్ ఫేజ్ I డోస్-ఎస్కలేషన్ స్టడీ (క్లినికల్ ట్రయల్స్.గోవ్ నం. NCT02122913) లోక్సో -101 యొక్క భద్రత మరియు పికెను అంచనా వేయడానికి 2014 లో నిర్వహించబడింది. రోగులు రోజూ ఒకటి లేదా రెండుసార్లు మోతాదులో 28 రోజుల నిరంతర మోతాదును పెంచుతారు. TRK ఆంకోజీన్‌లను నిరోధించడానికి LOXO-101 యొక్క ఉచిత ప్లాస్మా స్థాయిలు జీవశాస్త్రపరంగా సంబంధిత సాంద్రతలలో ఉన్నాయని ప్రాథమిక PK మరియు భద్రతా డేటా సూచిస్తున్నాయి. ఈ అధ్యయనంలో, మొదటి మరియు ఏకైక రోగి TRK ఫ్యూజన్ మరియు లోక్సో -101 చికిత్సతో కనిపించే వేగవంతమైన క్లినికల్ ట్యూమర్ రిగ్రెషన్ చూపించారు [1].

సూచన:
[1] డోబెలే RC మరియు ఇతరులు. ట్రోపోమియోసిన్-సంబంధిత కినేస్ ఇన్హిబిటర్ LOXO-101 కు ప్రతిస్పందనతో మృదు కణజాల సర్కోమా ఉన్న రోగిలో ఆంకోజెనిక్ NTRK ఫ్యూజన్. క్యాన్సర్ డిస్కోవ్ .2015 అక్టోబర్; 5 (10): 1049-57.

వివరణ

లారోట్రెక్టినిబ్ (లోక్సో -101) అనేది ట్రోపోమియోసిన్-సంబంధిత కినేస్ (టిఆర్కె) కుటుంబ గ్రాహకాల యొక్క ఎటిపి-పోటీ నోటి, ఎంపిక నిరోధకం, మూడు ఐసోఫామ్‌లకు (టిఆర్‌కెఎ, బి, మరియు సి) తక్కువ నానోమోలార్ 50% నిరోధక సాంద్రతలతో ఉంటుంది.

క్లినికల్ ట్రయల్

రసాయన నిర్మాణం