వివరణ

లెనాలిడోమైడ్ (CC-5013) అనేది థాలిడోమైడ్ యొక్క ఉత్పన్నం మరియు మౌఖికంగా క్రియాశీల ఇమ్యునోమోడ్యులేటర్. లెనాలిడోమైడ్ (CC-5013) అనేది ubiquitin E3 లిగేస్ సెరెబ్లాన్ (CRBN) యొక్క లిగాండ్, మరియు ఇది CRBN-CRL4 ubiquitin ద్వారా IKZF1 మరియు IKZF3 అనే రెండు లింఫోయిడ్ ట్రాన్స్‌క్రిప్షన్ కారకాల ఎంపిక సర్వవ్యాప్తి మరియు క్షీణతకు కారణమవుతుంది. లెనాలిడోమైడ్ (CC-5013) ప్రత్యేకంగా మల్టిపుల్ మైలోమాతో సహా పరిపక్వమైన B-సెల్ లింఫోమాస్ పెరుగుదలను నిరోధిస్తుంది మరియు T కణాల నుండి IL-2 విడుదలను ప్రేరేపిస్తుంది.

నేపథ్యం

లెనాలిడోమైడ్ (CC-5013 అని కూడా పిలుస్తారు), థాలిడోమైడ్ యొక్క మౌఖిక ఉత్పన్నం, రోగనిరోధక వ్యవస్థ క్రియాశీలత, యాంజియోజెనిసిస్ నిరోధం మరియు ప్రత్యక్ష యాంటినియోప్లాస్టిక్ ప్రభావాలతో సహా అనేక రకాల యంత్రాంగాల ద్వారా యాంటిట్యూమర్ చర్యను ప్రదర్శించే యాంటినియోప్లాస్టిక్ ఏజెంట్. దీర్ఘకాలిక లింఫోసైటిక్ లుకేమియా (CLL) మరియు నాన్-హాడ్కిన్ లింఫోమాతో సహా మల్టిపుల్ మైలోమా మరియు మైలోడిస్ప్లాస్టిక్ సిండ్రోమ్ అలాగే లింఫోప్రొలిఫెరేటివ్ రుగ్మతల చికిత్స కోసం ఇది విస్తృతంగా అధ్యయనం చేయబడింది. ఇటీవలి అధ్యయనాల ప్రకారం, ల్నాలిడోమైడ్ CLL రోగులలో రోగనిరోధక వ్యవస్థ పనితీరును ప్రోత్సహిస్తుంది మరియు పునరుద్ధరిస్తుంది మరియు ల్యుకేమిక్ లింఫోసైట్‌లలోని కాస్టిమ్యులేటరీ అణువుల యొక్క అధిక ప్రసరణను ప్రేరేపించడం ద్వారా హ్యూమరల్ రోగనిరోధక శక్తిని మరియు ఇమ్యునోగ్లోబులిన్ ఉత్పత్తిని పునరుద్ధరించడంతోపాటు T కణాలు మరియు ల్యుకేమిక్ కణాల సామర్థ్యాన్ని మెరుగుపరుస్తుంది. లింఫోసైట్లు.

సూచన

అనా పిలార్ గొంజాలెజ్-రోడ్రిగ్జ్, ఏంజెల్ ఆర్. పేయర్, ఆండ్రియా అసిబెస్-హుర్టా, లెటిసియా హెర్గో-జాపికో, మోనికా విల్లా-అల్వారెజ్, ఎస్తేర్ గొంజాలెజ్-గార్సియా మరియు సెగుండో గొంజాలెజ్. లెనాలిడోమైడ్ మరియు దీర్ఘకాలిక లింఫోసైటిక్ లుకేమియా. బయోమెడ్ రీసెర్చ్ ఇంటర్నేషనల్ 2013.

ఇన్ విట్రో

లెనాలిడోమైడ్ T సెల్ విస్తరణ మరియు IFN-ని ప్రేరేపించడంలో శక్తివంతమైనది.γ మరియు IL-2 ఉత్పత్తి. లెనాలిడోమైడ్ ప్రో ఇన్ఫ్లమేటరీ సైటోకిన్స్ TNF- ఉత్పత్తిని నిరోధిస్తుందని చూపబడింది.α, IL-1, IL-6, IL-12 మరియు మానవ PBMCల నుండి శోథ నిరోధక సైటోకిన్ IL-10 ఉత్పత్తిని పెంచుతుంది. లెనాలిడోమైడ్ నేరుగా IL-6 ఉత్పత్తిని తగ్గిస్తుంది మరియు బహుళ మైలోమా (MM) కణాలు మరియు ఎముక మజ్జ స్ట్రోమల్ కణాల (BMSC) పరస్పర చర్యను నిరోధించడం ద్వారా, ఇది మైలోమా కణాల అపోప్టోసిస్‌ను పెంచుతుంది[2]. CRBN-DDB1 కాంప్లెక్స్‌తో మోతాదు-ఆధారిత పరస్పర చర్య థాలిడోమైడ్, లెనాలిడోమైడ్ మరియు పోమాలిడోమైడ్‌లతో ~30 IC50 విలువలతో గమనించబడుతుంది.μM, ~3μM మరియు ~3μM, వరుసగా, ఈ తగ్గిన CRBN వ్యక్తీకరణ కణాలు (U266-CRBN60 మరియు U266-CRBN75) 0.01 నుండి 10 మోతాదు-ప్రతిస్పందన పరిధిలో యాంటీప్రొలిఫెరేటివ్ ఎఫెక్ట్స్ లెనాలిడోమైడ్‌కు తల్లిదండ్రుల కణాల కంటే తక్కువ ప్రతిస్పందిస్తాయి.μM[3]. లెనాలిడోమైడ్, థాలిడోమైడ్ అనలాగ్, మానవ E3 యుబిక్విటిన్ లిగేస్ సెరెబ్లాన్ మరియు CKI మధ్య పరమాణు జిగురుగా పనిచేస్తుందిα ఈ కినేస్ యొక్క సర్వవ్యాప్తి మరియు క్షీణతను ప్రేరేపిస్తుంది, తద్వారా p53 యాక్టివేషన్ ద్వారా ల్యుకేమిక్ కణాలను చంపేస్తుంది.

లెనాలిడోమైడ్ యొక్క విషపూరితం 15, 22.5 మరియు 45 mg/kg వరకు IV, IP మరియు PO పరిపాలన మార్గాల ద్వారా ఉంటుంది. మా PBS మోతాదు వాహనంలో ద్రావణీయత ద్వారా పరిమితం చేయబడింది, ఈ గరిష్టంగా సాధించగల లెనాలిడోమైడ్ మోతాదులు 15 mg/kg IV మోతాదులో ఒక మౌస్ డెత్ (నాలుగు మొత్తం మోతాదులో) మినహా బాగా తట్టుకోగలవు. ముఖ్యంగా, 15 mg/kg (n=3) లేదా 10 mg/kg (n=45) లేదా IV, IP మరియు PO మార్గాల ద్వారా మరేదైనా డోస్ స్థాయిలో IV మోతాదుల వద్ద అధ్యయనంలో ఇతర విషపూరితం ఏదీ గమనించబడలేదు.

నిల్వ

రసాయన నిర్మాణం

సంబంధిత బయోలాజికల్ డేటా

సంబంధిత బయోలాజికల్ డేటా