నేపథ్యం

Ezetimibe కొలెస్ట్రాల్ శోషణ [1] యొక్క శక్తివంతమైన మరియు నవల నిరోధకం.

కొలెస్ట్రాల్ ఒక లిపిడ్ అణువు మరియు పొరల నిర్మాణ సమగ్రత మరియు ద్రవత్వాన్ని నిర్మించడానికి మరియు నిర్వహించడానికి అవసరం. అలాగే, ఇది విటమిన్ డి, పిత్త ఆమ్లాలు మరియు స్టెరాయిడ్ హార్మోన్ల పూర్వగామిగా పనిచేస్తుంది.

ఒక కెరోటినాయిడ్ (1 μM)తో పొదిగిన విభిన్నమైన కాకో-2 కణాలలో, ఎజెటిమైబ్ (10 mg/L) ɑ-కెరోటిన్ మరియు β-కెరోటిన్‌లకు 50% నిరోధంతో కెరోటినాయిడ్ రవాణాను నిరోధిస్తుంది. అలాగే, ఇది β-క్రిప్టోక్సంతిన్, లైకోపీన్ మరియు లుటీన్: జియాక్సంతిన్ (1:1) రవాణాను నిరోధించింది. అదే సమయంలో, ఎజెటిమైబ్ కొలెస్ట్రాల్ రవాణాను 31% నిరోధిస్తుంది. Ezetimibe ఉపరితల గ్రాహకాలు SR-BI, ATP బైండింగ్ క్యాసెట్ ట్రాన్స్‌పోర్టర్, సబ్‌ఫ్యామిలీ A (ABCA1), నీమాన్-పిక్ రకం C1 లైక్ 1 ప్రోటీన్ (NPC1L1) మరియు రెటినోయిడ్ యాసిడ్ రిసెప్టర్ (RAR)γ, స్టెరాల్-రెగ్యులేటరీ ఎలిమెంట్ బైండింగ్ ప్రొటీన్‌లు SREBP యొక్క వ్యక్తీకరణను తగ్గించింది. -1 మరియు SREBP-2, మరియు లివర్ X రిసెప్టర్ (LXR)β [3].

అపోలిపోప్రొటీన్ E నాకౌట్ (apoE-/-) ఎలుకలలో, ezetimibe (3 mg/kg) కొలెస్ట్రాల్ శోషణను 90% నిరోధిస్తుంది. Ezetimibe ప్లాస్మా కొలెస్ట్రాల్‌ను తగ్గించింది, HDL స్థాయిలను పెంచుతుంది మరియు అథెరోస్క్లెరోసిస్ యొక్క పురోగతిని నిరోధిస్తుంది [1]. దశ III మానవ పరీక్షలలో, Ezetimibe (10 mg) LDL కొలెస్ట్రాల్, మొత్తం కొలెస్ట్రాల్ మరియు ట్రైగ్లిజరైడ్స్ స్థాయిలను గణనీయంగా తగ్గించింది మరియు HDL కొలెస్ట్రాల్ స్థాయిని పెంచింది [2].

సూచనలు:
[1]. డేవిస్ HR Jr, కాంప్టన్ DS, Hoos L, మరియు ఇతరులు. Ezetimibe, ఒక శక్తివంతమైన కొలెస్ట్రాల్ శోషణ నిరోధకం, ApoE నాకౌట్ ఎలుకలలో అథెరోస్క్లెరోసిస్ అభివృద్ధిని నిరోధిస్తుంది. ఆర్టెరియోస్క్లెర్ థ్రాంబ్ వాస్క్ బయోల్, 2001, 21(12): 2032-2038.
[2]. క్లాడర్ JW. ఎజెటిమైబ్ యొక్క ఆవిష్కరణ: గ్రాహక వెలుపల నుండి ఒక వీక్షణ. J మెడ్ కెమ్, 2004, 47(1): 1-9.
[3]. A సమయంలో, డాసన్ HD, హారిసన్ EH. కెరోటినాయిడ్ రవాణా తగ్గింది మరియు లిపిడ్ ట్రాన్స్‌పోర్టర్స్ SR-BI, NPC1L1 మరియు ABCA1 యొక్క వ్యక్తీకరణ ఎజెటిమైబ్‌తో చికిత్స చేయబడిన కాకో-2 కణాలలో నియంత్రించబడదు. J Nutr, 2005, 135(10): 2305-2312.

వివరణ

Ezetimibe (SCH 58235) ఒక శక్తివంతమైన కొలెస్ట్రాల్ శోషణ నిరోధకం. Ezetimibe ఒక Niemann-Pick C1-like1 (NPC1L1) నిరోధకం మరియు ఇది శక్తివంతమైన Nrf2 యాక్టివేటర్.

ఇన్ విట్రో

Ezetimibe (Eze) సైటోటాక్సిసిటీని కలిగించకుండా శక్తివంతమైన Nrf2 యాక్టివేటర్‌గా పనిచేస్తుంది. లూసిఫేరేస్ రిపోర్టర్ అస్సే ద్వారా వెల్లడైనట్లుగా, ఎజెటిమైబ్ Nrf2 యొక్క ట్రాన్యాక్టివేషన్‌ను మెరుగుపరుస్తుంది. Ezetimibe హెపా1c1c7 మరియు MEF కణాలలో GSTA1, హీమ్ ఆక్సిజనేస్-1 (HO-1) మరియు Nqo-1తో సహా Nrf2 లక్ష్య జన్యువులను కూడా అధికం చేస్తుంది. Ezetimibe Nrf2+/+ MEF కణాలలో Nrf2 లక్ష్య జన్యువులను అధికం చేస్తుంది, అయితే ఈ ప్రేరణ Nrf2-/- MEF కణాలలో పూర్తిగా నిరోధించబడింది. కలిసి తీసుకుంటే, Ezetimibe ఒక నవల Nrf2 ప్రేరకంగా ROS-స్వతంత్ర పద్ధతిలో పనిచేస్తుంది[1]. మానవ huh7 హెపటోసైట్‌లు Ezetimibe (10.)తో ముందే చికిత్స చేయబడ్డాయిμM, 1 h) మరియు హెపాటిక్ స్టీటోసిస్‌ను ప్రేరేపించడానికి పాల్‌మిటిక్ యాసిడ్ (PA, 0.5 mM, 24 h)తో పొదిగేది. ఎజెటిమైబ్ చికిత్స PA-పెరిగిన ట్రైగ్లిజరైడ్స్ (TG) స్థాయిలను గణనీయంగా పెంచుతుంది, ఇది మా జంతు అధ్యయనానికి అనుగుణంగా ఉంటుంది. PA చికిత్స ఫలితంగా ATG5, ATG6 మరియు ATG7 యొక్క mRNA వ్యక్తీకరణలో సుమారు 20% తగ్గుదల ఏర్పడింది, ఇది Ezetimibe చికిత్స ద్వారా పెరిగింది. అదనంగా, Ezetimibe చికిత్స LC3 ప్రోటీన్ సమృద్ధిలో PA- ప్రేరిత తగ్గింపును గణనీయంగా పెంచింది[2].

MCE ఈ పద్ధతుల యొక్క ఖచ్చితత్వాన్ని స్వతంత్రంగా నిర్ధారించలేదు. అవి సూచన కోసం మాత్రమే.

Ezetimibe (Eze) యొక్క అడ్మినిస్ట్రేషన్ మెథియోనిన్- మరియు కోలిన్-లోపం (MCD) ఆహారంతో ఎలుకల కాలేయ బరువును తగ్గిస్తుంది. ఇది హెపాటిక్ స్టీటోసిస్‌పై Ezetimibe యొక్క ప్రయోజనకరమైన ప్రభావాలకు అనుగుణంగా ఉంటుంది. లివర్ హిస్టాలజీ MCD డైట్‌లో ఎలుకలలో బహుళ మాక్రోవెసిక్యులర్ కొవ్వు బిందువులను ఉచ్ఛరించడాన్ని చూపిస్తుంది, అయితే ఎజెటిమైబ్ చికిత్స ఆ బిందువుల సంఖ్య మరియు పరిమాణాన్ని గణనీయంగా తగ్గిస్తుంది. ఇంకా, MCD ఆహారాన్ని తినిపించిన ఎలుకలలో హెపాటిక్ ఫైబ్రోసిస్ గణనీయంగా ఎజెటిమైబ్ ద్వారా క్షీణించబడుతుంది[1]. Ezetimibe-చికిత్స చేసిన OLETF ఎలుకలలో TG, ఉచిత కొవ్వు ఆమ్లాలు (FFA), మరియు మొత్తం కొలెస్ట్రాల్ (TC)తో సహా రక్తం మరియు కాలేయ లిపిడ్ స్థాయిలు గణనీయంగా తగ్గాయి. అంతేకాకుండా, OLETF ఎలుకలు LETF జంతువుల కంటే గ్లూకోజ్, ఇన్సులిన్, HOMA-IR, TG, FFA మరియు TC యొక్క అధిక సీరం స్థాయిలను చూపుతాయి, ఇవి Ezetimibe ద్వారా గణనీయంగా తగ్గుతాయి. అదనంగా, హిస్టోలాజికల్ విశ్లేషణ OLETF నియంత్రణ ఎలుకలు హెపటోసైట్‌లలో వయస్సు-సరిపోలిన LETO నియంత్రణల కంటే పెద్ద లిపిడ్ బిందువులను చూపించాయని సూచించింది, ఇవి ఎజెటిమైబ్[2] యొక్క పరిపాలన ద్వారా అటెన్యూట్ చేయబడ్డాయి.

నిల్వ

రసాయన నిర్మాణం